慢性淋巴細胞白血病(CLL)是西方世界最常見且仍無法治愈的白血病。人們普遍認為，癌癥是一種進化過程的結(jié)果，這種進化過程是由獲得驅(qū)動突變所塑造的，這些突變賦予了攜帶它們的細胞選擇性的生長優(yōu)勢。
明顯的例子是經(jīng)典RAS基因（一種致癌基因）的錯義突變，它是大約13%的人類癌癥發(fā)生的基礎。盡管許多抑癌基因和癌基因的突變已被鑒定，但CLL的致癌驅(qū)動基因仍未被確定。
近日，西班牙馬德里自治大學的研究者在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Overexpression of wild type RRAS2, without oncogenic mutations, drives chronic lymphocytic leukemia《無癌基因突變的野生型RRAS2過表達可導致慢性淋巴細胞白血病》”的文章，在本研究中，研究者探索了野生型（RAS家族成員）RRAS2的過表達，即在不激活突變的情況下，是否驅(qū)動了小鼠的惡性腫瘤的發(fā)展，以及是否與人類疾病相關。 研究發(fā)現(xiàn)，RRAS2的過表達導致了小鼠的CLL，并可能推動大多數(shù)人類患者的CLL的發(fā)展。
首先，研究者在小鼠中產(chǎn)生條件敲除來過表達野生型RRAS2，并證明其驅(qū)動作用，并且采用RT-qPCR方法對人CLL樣本進行分析，以檢測RRAS2的轉(zhuǎn)錄表達。然后，研究者利用Sanger DNA測序技術(shù)在人類CLL樣本中鑒定出RRAS2 3’ UTR（非翻譯區(qū)）區(qū)域的一個單核苷酸多態(tài)（SNP）。最后，研究者還對CLL小鼠進行RNA seq（RNA測序）分析，以確定激活途徑、分子機制，并定位伴隨RRAS2過表達的體細胞突變。
通過以上實驗方法，作者證明了RRAS2在人CLL中經(jīng)常過表達，野生型RRAS2的過表達促進了白血病的發(fā)生。在CLL患者中，RRAS2 mRNA的3’UTR中存在一個單核苷酸多態(tài)性(rs8570)， 而且RRAS2的高表達與侵襲性疾病有關。另外，過表達野生型RRAS2小鼠引發(fā)了CLL的發(fā)展。
綜上所述，研究者證明了一種被忽視的癌基因RRAS2的野生型的過度表達是西方世界最常見的白血病(CLL)發(fā)展的幕后推手。同時，這項研究也揭示了人類癌癥的一個潛在的重要驅(qū)動因素，與知名的RAS成員不同，它不需要攜帶致癌基因突變來引發(fā)癌癥，本身就可以成為治療CLL和可能其他癌癥的藥物靶點。
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