肝內(nèi)膽管癌是肝臟中第二常見的惡性腫瘤，僅次與肝癌。肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生和進(jìn)展不僅與腫瘤細(xì)胞自身的基因突變和基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)，還受到腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。肝臟腫瘤微環(huán)境成分包括腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)等組成。在健康肝臟組織中，肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell）處于靜息狀態(tài)，胞質(zhì)內(nèi)儲存大量富含維生素-A的脂滴。當(dāng)肝臟受到腫瘤細(xì)胞刺激時，這些細(xì)胞內(nèi)的含維生素-A的脂滴消失，進(jìn)而轉(zhuǎn)變成腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞。TGF-β是公認(rèn)一個強(qiáng)有力誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的因子。
免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1通常在腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞上表達(dá)，而PD-L1的受體PD-1主要在T細(xì)胞上表達(dá)。針對PD-1和PD-L1研發(fā)的單克隆抗體能夠阻斷PD-L1/PD-1相互作用，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力。PD-L1/PD-1免疫療法具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但PD-L1是否在肝星狀細(xì)胞中表達(dá)目前是不知道的。
美國明尼蘇達(dá)大學(xué)和Mayo Clinic科研團(tuán)隊在 Cell Reports 期刊發(fā)表了題為：PD-L1 promotes myofibroblastic activation of hepatic stellate cells by distinct mechanisms selective for TGF-β receptor I versus II 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，肝星狀細(xì)胞表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子PD-L1，對肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞起著關(guān)鍵的作用。
明尼蘇達(dá)大學(xué)的Ningling Kang教授和Mayo Clinic的Vijay Shah教授為文章共同通訊作者，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科的孫聯(lián)康博士為第一作者。最新這項研究發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞表達(dá)PD-L1，而且它們所表達(dá)的PD-L1對肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞起著關(guān)鍵的作用。通過用shRNA或PD-L1抗體去降低PD-L1的表達(dá)，肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的能力就被阻斷了。
這項研究還進(jìn)一步顯示了分子機(jī)理：PD-L1是通過調(diào)節(jié)TGFβ受體I（TβRI）和TGFβ受體II（TβRII）去促進(jìn)肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)變成腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的。PD-L1可以與TβRII的蛋白結(jié)合，這種結(jié)合可以阻止TβRII被溶酶體降解。更有意思的是，PD-L1還可以和TβRI的mRNA結(jié)合，從而保護(hù)TβRI mRNA不會被RNA exosome complex降解。RNA-seq結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD-L1促進(jìn)肝星狀細(xì)胞表達(dá)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的標(biāo)志性蛋白和許多促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的因子。
另外，這項研究還建立了肝星狀細(xì)胞特異性缺失PD-L1的轉(zhuǎn)基因小鼠，通過把膽管癌細(xì)胞移植到這些小鼠的肝臟和正常小鼠的肝臟，這項課題的研究人員發(fā)現(xiàn)肝星狀細(xì)胞特異性缺失PD-L1后，膽管癌在小鼠肝內(nèi)的生長受到明顯的抑制。
醫(yī)思倍，醫(yī)學(xué)研究院
廣州醫(yī)康達(dá)生物科技有限公司在番禺創(chuàng)新科技園成立，是國家級科技企業(yè)孵化器重點(diǎn)培育的醫(yī)學(xué)研究項目。是目前國內(nèi)生物醫(yī)療領(lǐng)域唯一 一家專注于提供醫(yī)學(xué)科研解決方案的專業(yè)咨詢服務(wù)公司。旗下品牌“醫(yī)思倍”醫(yī)學(xué)研究院，擁有1500多平方的醫(yī)學(xué)科研實(shí)驗室以及先進(jìn)的實(shí)驗設(shè)備。
醫(yī)思倍科研團(tuán)隊由來自全國知名醫(yī)學(xué)院校的碩博研究員組成，是一支擁有豐富的醫(yī)學(xué)科研理論以及實(shí)操經(jīng)驗的研究團(tuán)隊，能深層次挖掘客戶需求，為廣大醫(yī)學(xué)科研工作者解決無暇顧及的臨床科研以及因科研條件落后而無法開展實(shí)驗研究的問題，幫助其提供更專業(yè)、更全面的醫(yī)學(xué)科研整體課題服務(wù)?；貙?shí)驗科研平臺開設(shè)五大生物醫(yī)學(xué)科研技術(shù)服務(wù)：細(xì)胞實(shí)驗服務(wù)、分子生物學(xué)檢測服務(wù)、病理學(xué)檢測服務(wù)、免疫學(xué)檢測服務(wù)、動物實(shí)驗服務(wù)。
未來醫(yī)思倍將繼續(xù)秉承“尊重科學(xué)，求真務(wù)實(shí)，服務(wù)領(lǐng)先，客戶至上”的服務(wù)理念，與全國數(shù)十家三甲醫(yī)院、高等院校研究所建立長期戰(zhàn)略合作關(guān)系，堅持不懈地提升產(chǎn)品和服務(wù)的質(zhì)量，并將依托快捷高效的科學(xué)研究協(xié)助平臺以及豐富的生物醫(yī)學(xué)資源，努力為廣大醫(yī)生、學(xué)者提供專業(yè)的生物醫(yī)學(xué)研究、科研培訓(xùn)、成果轉(zhuǎn)化等綜合性服務(wù)。
